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Carcinoma epatocellulare: i nuovi progressi in diagnosi, stadiazione e trattamento migliorano gli esiti dei pazienti


I dati epidemiologici, genetici e clinici presentati all’International Liver Congress del 2014 sono collettivamente concentrati su diversi approcci volti a migliorare diagnosi, stadiazione e trattamento del carcinoma epatocellulare ( HCC ).

Il carcinoma epatocellulare umano è uno dei tumori più diffusi in tutto il mondo e la seconda più frequente causa di morte per cancro. Poiché il carcinoma epatocellulare è una malattia estremamente varia ed eterogenea, migliorare gli esiti dei pazienti si è rivelata un'impresa difficile.
Un certo numero di opzioni terapeutiche esistenti sono state sottoposte a studio rigoroso, ma non hanno mostrato alcun beneficio per i pazienti.
I risultati di questi studi su diagnosi, stadiazione e trattamento del carcinoma epatocellulare sono importanti perché hanno il potenziale di migliorare significativamente gli esiti dei pazienti.

Ampia variazione geografica nella sopravvivenza a carcinoma epatocellulare spiegata dalla differente intensità dei programmi di screening nei diversi Stati

In Giappone, circa l'80% dei casi di carcinoma epatocellulare viene rilevato allo screening.
In netto contrasto, i dati per Regno Unito, Spagna e Hong Kong sono stati significativamente inferiori, rispettivamente al 15%, 35% e a meno del 10%.

C'è stata anche una differenza marcata nello stadio della malattia al momento della diagnosi.
Nei pazienti giapponesi, il 59% rientrava nei criteri di Milano ( set generalmente accettato di parametri volti a valutare l'idoneità al trapianto di fegato dei pazienti con carcinoma epatocellulare ) e il 71% era adatto al trattamento potenzialmente curativo.
I dati comparativi per la Spagna erano molto inferiori, al 26% e 32%, per il Regno Unito al 37% e 38% e per Hong Kong 8% e 16%, rispettivamente.

La sopravvivenza media al carcinoma epatocellulare per Giappone, Spagna, Regno Unito e Hong Kong è stata di 47, 26, 20 e 7 mesi, rispettivamente.
L'ampia variazione geografica nella sopravvivenza tra i pazienti con carcinoma epatocellulare è stata attribuita alle differenze intrinseche etniche, diverse eziologie, o stadi della malattia alla presentazione.
Tuttavia, l'età, il sesso e la distribuzione di classe Child-Pugh erano tutti simili tra le popolazioni di pazienti con carcinoma epatocellulare da ciascuno di questi 4 Paesi.
L'analisi statistica ha mostrato che l'eziologia ha avuto poco impatto sulla sopravvivenza.

Sembra che la marcata differenza nella intensità dei programmi di screening tra i diversi Paesi e la conseguente variazione di opzioni terapeutiche curative possa spiegare l'ampia variazione geografica nella sopravvivenza al carcinoma epatocellulare.
Ci sarebbe urgente bisogno di programmi di screening centralmente coordinati in tutta Europa per migliorare gli esiti.

In uno studio, più di 5.000 pazienti sono stati reclutati da due aree ad alta incidenza, Giappone ( n=2.599; prevalentemente HCV ) e Hong Kong ( n=1.112; prevalentemente HBV ), da una zona di media incidenza, Spagna ( n=834; prevalentemente HCV e alcol ) e Regno Unito ( n=724; più eziologie ).
Sono stati analizzati dati demografici, eziologici e la stadiazione completa insieme ai dettagli di trattamento.

Stadiazione del carcinoma epatocellulare con risonanza magnetica con Acido gadoxetico migliora gli esiti del trattamento in pazienti con malattia precoce

L’ulteriore stadiazione dei pazienti con carcinoma epatocellulare utilizzando MRI con Acido gadoxetico ha dimostrato di essere associata a un minor tasso di recidiva e a migliore sopravvivenza in pazienti in cui si presume la presenza di un unico carcinoma epatocellulare nodulare sulla base di un esame TC ( tomografia computerizzata ) dinamico.

Usando l'analisi multivariata, il gruppo di pazienti ulteriormente valutati con MRI con Acido gadoxetico ( gruppo TC + MR ) ha dimostrato di essere associato a un rischio significativamente più basso di recidiva di carcinoma epatocellulare ( hazard ratio, HR=0.72, P=0.02 ) e mortalità complessiva ( HR=0.67, P=0.04 ) rispetto al gruppo con solo TC.

La recidiva precoce di carcinoma epatico dopo trattamento curativo è frequente e si pensa rappresenti una metastasi del tumore primario che in realtà era presente prima dell’inizio del trattamento.

La MRI con Acido gadoxetico riesce a stadiare in modo più accurato i pazienti con carcinoma epatocellulare con malattia in fase precoce e ha il potenziale di migliorare significativamente gli esiti garantendo che ogni paziente riceva il trattamento ottimale.

L'Acido gadoxetico è un agente di contrasto per la risonanza magnetica che combina proprietà di perfusione e specificità per gli epatociti.
Questa tecnica ha dimostrato sensibilità di rilevazione più elevata per il carcinoma epatocellulare rispetto alla TC dinamica o alla MRI.

In uno studio di coorte storica, sono stati analizzati in totale 700 pazienti in cui si presumeva un unico carcinoma epatocellulare nodulare mediante TC dinamica.
In questa popolazione di pazienti con malattia in fase precoce, 323 sono stati ulteriormente valutati con MRI con Acido gadoxetico ( gruppo TC + MR ); 377 non lo sono stati ( gruppo TC ).

Con la scansione TC iniziale utilizzando il sistema di stadiazione Barcelona Clinic Liver Cancer ( BCLC ) sono stati identificati 243 pazienti ( 34.7% ) in una fase molto precoce ( 0 ) con una singola lesione inferiore a 2 cm; e 457 pazienti ( 65.3% ) in stadio precoce A con una singola lesione inferiore a 5 cm, o 3 lesioni inferiori a 3 cm.
Non c'era differenza statistica nel numero di pazienti in fase 0 e A tra i gruppi TC + MR e TC.

Dopo la valutazione dei pazienti con carcinoma epatocellulare nel gruppo TC + MR con MRI con Acido gadoxetico, in totale sono stati rilevati ulteriormente 74 noduli di carcinoma epatocellulare in 53 pazienti ( 16.4% ), scalando dalla stadiazione BCLC in 34 ( 10.5% ) dei pazienti.

Nelle 298 coppie abbinate per punteggio di propensione ( una tecnica di abbinamento statistico che tenta di stimare l'effetto del trattamento in base alle covariate che predicono la necessità di trattamento ), il gruppo TC + MR è stato nuovamente associato a un rischio significativamente più basso di recidiva di carcinoma epatocellulare ( HR=0.74, P=0.047 ) e di mortalità ( HR=0.61, P=0.02 ).

Nuova firma genetica in grado di predire lo sviluppo di carcinoma epatocellulare nei soggetti ad alto rischio

Una firma genetica composta da 3 geni che può essere identificata dall’analisi di un campione di sangue è stata in grado di identificare in modo attendibile il carcinoma epatocellulare con un elevato grado di sensibilità e specificità.

Il completo profilo di espressione genica di RNA purificato da cellule mononucleate del sangue periferico prelevato da pazienti con epatite B cronica e cirrosi ha identificato tre geni ( AREG, TNFAIP3 e GIMAP5 ) che erano espressi in modo differente.

Studi successivi su una coorte indipendente di 206 pazienti con carcinoma epatocellulare e 194 pazienti con epatite B cronica e cirrosi hanno confermato che questi 3 geni erano in grado di identificare il carcinoma epatocellulare con una precisione, rispettivamente, pari a 82.5%, 81.5% e 71.8%.

Utilizzando la regressione logistica multivariata, questi 3 geni in combinazione hanno previsto con precisione lo sviluppo di carcinoma epatocellulare, con un’area sotto la curva ( AUC ) di 0.929, e hanno avuto una sensibilità dell'82% e una specificità del 90.2%.

La diagnosi tempestiva ed efficace di carcinoma epatocellulare è di fondamentale importanza perché la resezione chirurgica nella malattia precoce resta l'unica cura. Quindi, l'identificazione delle fasi iniziali della malattia in individui ad alto rischio per lo sviluppo di carcinoma epatocellulare potrebbe migliorare notevolmente gli esiti clinici.

Tuttavia, dato che è già possibile individuare precocemente il carcinoma epatocellulare umano in fase precoce nei pazienti ad alto rischio con epatite cronica e cirrosi utilizzando tecniche di imaging, questa firma genetica di 3 geni rappresenterebbe una vera innovazione se fosse in grado di prevedere lo sviluppo del carcinoma epatocellulare.

Ablazione con radiofrequenza efficace nel trattamento sia di carcinoma epatocellulare di piccole dimensioni sia di malattia avanzata

L’ablazione percutanea con radiofrequenza ( RFA ) è un trattamento efficace e sicuro per i piccoli carcinomi epatocellulari. La tecnica fornisce eccellenti tassi di sopravvivenza globale e di progressione del tumore, secondo i risultati di uno studio di follow-up di 10 anni in una popolazione di pazienti cinesi.

Lo sviluppo della terapia ablativa locale è stato uno dei maggiori progressi nel trattamento del carcinoma epatocellulare.
L’ablazione percutanea con radiofrequenza, eseguita sotto guida radiologica, è una procedura mini-invasiva, ripetibile con poche complicazioni.

Nel trattamento del carcinoma epatocellulare, in cui meno del 40% dei pazienti sono candidati alla chirurgia e il tasso di recidiva dopo la chirurgia curativa è alto, le tecniche percutanee come la ablazione con radiofrequenza sono molto importanti.
I dati a lungo termine rafforzano l'importanza della ablazione percutanea con radiofrequenza nel trattamento del carcinoma epatocellulare.

Nel periodo 2000-2012, in totale 1.020 piccoli noduli tumorali in 837 pazienti sono stati trattati con ablazione percutanea con radiofrequenza.
L’ablazione completa è stata ottenuta nel 98.8% dei pazienti ( 1.008/1.020 ) con complicanze maggiori verificatesi solo nello 0.59% ( 5/837 ) dei pazienti.
I tassi di sopravvivenza stimata complessiva a 1, 3, 5 e 10 anni sono stati, rispettivamente, pari a 91%, 71%, 54% e 33%.
I tassi di sopravvivenza libera da recidive a 1, 3, 5 e 10 anni sono stati, rispettivamente, pari a 74%, 44%, 30% e 15%.

Sono poi stati riportati i risultati di un secondo studio di follow-up di 7 anni per valutare l'efficacia della ablazione percutanea con radiofrequenza nel carcinoma epatocellulare, ma questa volta analizzando specificatamente pazienti con malattia avanzata.

In questa popolazione di pazienti, in cui vi era trombosi tumorale della vena porta ( MPVTT ) e cirrosi epatica compensata, l’ablazione percutanea con radiofrequenza ha prolungato significativamente la sopravvivenza a lungo termine rispetto a nessun trattamento.

I tassi di sopravvivenza cumulativi a 1, 3, 5 e 7 anni dei pazienti trattati sono stati, rispettivamente, pari a 62%, 29%, 18% e 5%, rispetto a un tasso cumulativo di sopravvivenza a 12 mesi dello 0% nei pazienti non-trattati ( P minore di 0.001 ).

I tassi di sopravvivenza libera da malattia nel gruppo trattato sono stati pari a 52%, 38%, 35% e 23%, rispettivamente, a 1, 3, 5 e 7 anni.

Nel periodo 2005-2012, tra 3.144 pazienti con cirrosi, 772 avevano carcinoma epatocellulare con trombosi tumorale della vena porta; di questi, 70 pazienti avevano un unico carcinoma epatocellulare con trombosi tumorale della vena porta ed erano quindi adatti alla ablazione percutanea con radiofrequenza.

In totale 48 pazienti su questi 70 (38 uomini, età media 69 anni) con 48 noduli di carcinoma epatocellulare di 3.7-5.0 cm di diametro che invadevano il tronco portale principale ( MPT ), sono stati sottoposti ad ablazione percutanea con radiofrequenza.
I rimanenti 22 pazienti abbinati ( 18 uomini, età media 69 anni ) con 22 noduli di carcinoma epatocellulare di 3.6-4.8 cm di diametro che si estendevano nel tronco portale principale, hanno rifiutato l’ablazione con radiofrequenza e quindi hanno costituito il gruppo di controllo.

L'efficacia della ablazione con radiofrequenza è stata definita completa quando è stata raggiunta la completa necrosi del carcinoma epatocellulare e la completa ri-canalizzazione del tronco portale principale e dei suoi rami.

Sulla base di questi dati di efficacia a lungo termine, l’ablazione per via percutanea con radiofrequenza potrebbe essere considerata uno strumento efficace nel trattamento del carcinoma epatocellulare avanzato in cui un singolo tumore epatocellulare è associato a trombosi della vena porta principale, ma questi dati hanno bisogno di una conferma in uno studio prospettico randomizzato. ( Xagena2014 )

Fonte: European Association for the Study of the Liver ( EASL ), 2014

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