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Infezione da epatite C e presenza di fibrosi avanzata: aspettare o trattare ?


Molti medici troppo frequentemente ignorano il principio primum non nocere ( per prima cosa non nuocere ) e credono troppo spesso che il trattamento sia sempre la risposta. Quando ci sono trattamenti disponibili, si pensa spesso che il peggio che può succedere sia il fallimento del trattamento, ignorando che gli effetti collaterali possono essere più gravi di un semplice fastidio.

Anche un trattamento apparentemente sicuro come Lamivudina ( Epivir ) ha dimostrato di essere letale in individui con alcune mutazioni di resistenza virale, quando la Lamivudina non è stata interrotta in tempo.
In contrasto con Lamivudina e altri antivirali orali per l'epatite B, che molto raramente causano eventi avversi e sembrano avere un profilo di sicurezza simile al placebo, l'attuale terapia della epatite C è meno sicura e non-efficace in tutti i pazienti.

L'Interferone è stato la spina dorsale della terapia contro il virus HCV ( virus della epatite C ) per più di 20 anni, ma probabilmente rimarrà un componente cruciale dei regimi di trattamento per HCV solo per qualche anno.
Nei primi anni novanta, solo il 5% e il 10% dei pazienti ha mantenuto una normalizzazione degli enzimi epatici con / senza risposta virale sostenuta ( SVR ) dopo 24 settimane di terapia, e sono rimasti ancora al di sotto del 20% quando la terapia è stata estesa a 48 settimane.
Un significativo miglioramento vi è stato con l'aggiunta di Ribavirina, portando ad un aumento clinicamente significativo del tasso di risposta virale sostenuta, ma anche ad effetti collaterali.

La modifica della molecola standard di Interferone accoppiando Interferone con Polietilenglicole ( PEG ) ha migliorato le percentuali di successo, ma non ha migliorato il profilo complessivo di sicurezza della terapia mirata per HCV, e potrebbe avere ulteriormente aumentato gli effetti collaterali.

È interessante notare che tutti gli studi randomizzati di confronto tra Interferone pegilato alfa-2a ( Pegasys ) e alfa-2b ( PegIntron ) hanno mostrato un leggero e a volte significativo vantaggio per PegIFN alfa-2a.
Anche il più grande studio promosso da Schering-Plough e produttore di PegIFN alfa-2b ha dimostrato una differenza dell'1% a favore di PegIFN alfa-2a. Tuttavia, mentre l'efficacia è stata leggermente superiore con PegIFN alfa-2a, il rischio di morte ed eventi avversi gravi è stato leggermente superiore.

Una meta-analisi ha riportato 50 morti in 14.401 pazienti trattati con regimi contenenti PegIFN alfa-2a ( 0.18% o 1 su 288 pazienti ), rispetto a 16 morti su 13.168 pazienti trattati con regimi contenenti PegIFN alfa-2b ( 0.058% o 1 su 823 ).
Risultati simili sono stati osservati per più alti tassi di gravi eventi avversi in pazienti trattati con regimi contenenti PegIFN alfa-2a rispetto a quelli con PegIFN alfa-2b ( 7.45 vs 6.74% ).
Questa analisi ha anche suggerito che il rischio di gravi eventi avversi potrebbe essere inferiore con dosi inferiori e più breve durata della terapia.
Per entrambi i tipi di PegIFN sono stati osservati tassi più bassi di gravi eventi avversi con terapia standard di 48 settimane versus terapia prolungata ( 6.67% vs 15.5%; 16 pazienti, 0.058% ).

Pertanto, i predittori pre-trattamento e la previsione della risposta durante il trattamento sono diventati cruciali: genotipo HCV ( 2-3-4-1 dalla migliore alla peggiore risposta ), etnia ( gli asiatici rispondono meglio e gli afro-americani peggio, i caucasici e gli ispanici hanno una risposta intermedia ), bassi valori basali di carica virale di HCV, giovane età, istologia ( bassa fibrosi e poca o nessuna steatosi ), bassi livelli di GGT e più recentemente genotipo IL28B sono stati identificati come fattori predittivi fondamentali. Tuttavia, solo il declino della carica virale alla settimana 12 sarebbe sufficiente a distinguere un non-responder da un potenziale responder, per modificare il trattamento con un valore predittivo negativo.

È stato interessante notare che i risultati per la risposta di previsione basati su periodi anteriori alla settimana 12 non sono mai stati pubblicati, fino a quando è stato sviluppato un Interferone alternativo a lunga durata d’azione accoppiato con l'Albumina.
In quello studio è stato dimostrato che l'eventuale risposta o assenza di risposta, rispettivamente, potrebbe essere prevista già alla settimana 2 in alcuni e alla settimana 4 in altri, dimostrando che minore di 1 log alla settimana 4 è simile nel prevedere un eventuale fallimento nel raggiungere una risposta virale sostenuta come minore di 2 log alla settimana 12, risparmiando ai pazienti altre 8 settimane di terapia potenzialmente dannosa.

Dalla commercializzazione di Interferone pegilato, ci sono voluti circa dieci anni perché si rendesse disponibile una terapia più efficace in forma di due inibitori della proteasi attualmente autorizzati: Boceprevir ( Victrelis ) e Telaprevir ( Incivek, Incivo ). Questi trattamenti hanno aumentato i tassi di risposta virologica sostenuta di circa il 30%.
Tuttavia, entrambi questi inibitori della proteasi aumentano significativamente la frequenza e la gravità degli eventi avversi.

È interessante notare che, con ogni miglioramento di efficacia nella clearance di HCV, i trattamenti hanno aumentato gli effetti collaterali, ma probabilmente questa tendenza è destinata a cambiare con la autorizzazione di farmaci antivirali diretti (DAA) in un prossimo futuro.

Pertanto, la principale questione clinica per i medici che assistono i pazienti con fibrosi avanzata nel 2013 sarà capire se il paziente ha bisogno del trattamento ora o c'è tempo per attendere i nuovi trattamenti molto promettenti.

Una preoccupazione che riguarda le terapie inefficaci è lo sviluppo di resistenza, che può verificarsi sia contro un agente antivirale che contro l'Interferone. Non vi è alcun dubbio che gli antivirali selezionino le mutazioni associate alla resistenza, e i modelli matematici indicano che lo sviluppo di resistenza potrebbe essere superato con successo, quando un regime di trattamento richiederebbe 4 o più mutazioni per perdere il suo effetto.

La resistenza all’Interferone è meno accettata, ma ci sono diverse evidenze: le cellule in vitro possono acquisire resistenza verso Interferone, quando sono condizionate con Interferone. Questo fenomeno può spiegare perché alcuni pazienti hanno mostrato un minore declino della carica virale con i successivi trattamenti migliorati da Interferone standard a Interferone pegilato con Ribavirina, quando il declino della carica virale con ogni trattamento migliore avrebbe dovuto essere più rapido che con una precedente terapia meno efficace. Tuttavia, in molti pazienti si è osservato un calo meno ripido nelle terapie successive, compatibile con la resistenza all’Interferone.

Secondariamente, il concetto di resistenza all’Interferone potrebbe essere supportata dai dati secondo cui i pazienti trattati in precedenza rispondono meno anche a un successivo trattamento con antivirali diretti, come ad esempio i dati presentati per ABT-450 / R+ABT-333 e GS-7977, rispettivamente, in pazienti naïve al trattamento rispetto ai pazienti con esperienza di trattamento.

Pertanto, ai pazienti con malattia da lieve a moderata ( stadio da 0 a 2 ) dovrebbe probabilmente essere consigliato di attendere le opzioni di trattamento più recenti, dato che probabilmente i trattamenti emergenti saranno efficaci in quasi tutti i pazienti e con meno effetti collaterali rispetto al trattamento attuale.

Al contrario, i pazienti con fibrosi avanzata ( F3 ) e ancora di più con cirrosi ( F4 ) saranno quelli con la maggiore necessità di trattamento precoce piuttosto che ritardato. Purtroppo, questa popolazione di pazienti è di solito sotto-rappresentata negli studi clinici che riguardano la infezione da virus della epatite C.

L'analisi presentata su Journal of Hepatology ha messo in evidenza informazioni specifiche per questa popolazione di pazienti con fibrosi avanzata.
Anche se chiaramente uno studio prospettico sarebbe preferibile, l'analisi retrospettiva riportata dà ancora importanti informazioni. Questa analisi fornisce anche un chiaro esempio di ridotta dimensione del campione nelle analisi post hoc, così come è riportato un tasso di risposta virologica sostenuta superiore in pazienti con cirrosi randomizzati a PegIFN RBV ( 6 su 13, 46% ), rispetto ai pazienti randomizzati a PegIFN RBV più Boceprevir ( 5 su 16, 31%, nel braccio di terapia guidata dalla risposta, e 10 su 24, 41%, nel braccio di terapia fissa di 48 settimane ).

È importante sottolineare che, i pazienti che presentano declino minore di 1 log durante il periodo lead-in con PegIFN hanno avuto una bassa risposta viralogica sostenuta anche nel braccio contenente Boceprevir con 11-33% per F3 e 10-14% per F4, contro 69%-89% di SVR nei pazienti che hanno raggiunto un declino maggiore o uguale a 1 log alla settimana 4. Così, per coloro che non riescono a ottenere un calo di 1 log alla settimana 4 nel periodo di lead-in, c’è stata solo una bassa probabilità di ottenere una risposta virologica sostenuta con l'aggiunta di Boceprevir.

A causa dei piccoli numeri in ogni gruppo, la previsione ha elevata incertezza, ma merita certamente considerazione il rapporto rischio-beneficio.
Nel sottogruppo di pazienti con una carica virale al basale maggiore di 2.000.000 UI/ml, il mancato raggiungimento di riduzione di 1 log ha portato a un valore predittivo negativo del 94% per il raggiungimento di risposta virologica sostenuta, dando così un'indicazione relativa chiara a interrompere la terapia se il margine di declino di 1 log non viene superato.

In uno studio simile con Telaprevir, si è inoltre riscontrato che i pazienti con un declino maggiore o uguale a 1 log tendono a raggiungere con più probabilità SVR rispetto a quelli con diminuzione di 1 log, durante un periodo di lead-in di 4 settimane con PegInterferone e Ribavirina. Questa differenza tra quelli con calo maggiore o uguale a 1 log rispetto a quelli con diminuzione di 1 log era significativa solo nei responder nulli con il 54% vs 15%, mentre la differenza è stata del 59% vs 56% nei responder parziali ( che sarebbero più probabilmente non-responder nello studio con Boceprevir ) e del 90% vs 60% nei recidivanti, e nel complesso con il 90% vs 33% per maggiore di 1 log rispetto a minore di 1 log in un periodo lead-in di 4 settimane con PegInterferone e Ribavirina.

In questo studio, dal 40 al 50% dei pazienti aveva fibrosi avanzata, ma nessuna analisi separata per fibrosi F3 e/o F4 è stata svolta nello studio con Telaprevir. Ciò potrebbe suggerire che per i responder parziali con diminuzione maggiore o uguale a 1 log Boceprevir potrebbe essere la scelta migliore, mentre Telaprevir potrebbe essere la scelta migliore per coloro che hanno un calo minore di 1 log.
È importante sottolineare che non esiste uno studio testa a testa e i numeri sono troppo piccoli per ottenere intervalli di confidenza di piccole dimensioni.

In entrambe queste recenti analisi, circa 2/3 dei pazienti con F3/F4 con precedente recidiva o con risposta parziale / non-risposta raggiungono un calo di più di 1 log alla settimana 4, che determina tassi di SVR molto buona di circa l’80%.

Per uno studio di 4settimane di lead-in con PegInterferone e Ribavirina, precedente all’aggiunta di Telaprevir, solo un calo inferiore a 2 log alla settimana 12 è stato altamente predittivo di mancato raggiungimento di risposta virologica sostenuta.

IL28B dovrebbe restare rilevante con trattamenti sempre più efficaci e vicini al 100%.
Alcuni studi senza Interferone hanno trovato un ruolo per IL28B con il solo trattamento antivirale diretto.
I pazienti con genotipo benefico per IL28B potrebbero avere più probabilità di essere sottoposti a trattamento di durata abbreviata, ma rimane da stabilire se tali durate più brevi siano meglio gestite sulla base di IL28B o della risposta al trattamento.

Clinicamente, però, l'importanza di IL28B negli inibitori della proteasi più PegInterferone e Ribavirina è stata inferiore a quello di PegInterferone più Ribavirina.
IL28B ha già meno probabilità di determinare l’inizio della attuale tripla terapia a causa della possibilità relativamente elevata di risposta virologica sostenuta, anche in pazienti con genotipi IL28B meno favorevoli. Inoltre, la risposta al trattamento sarà probabilmente più importante di un predittore di pretrattamento.

A questo proposito, vale la pena notare che, in un'analisi retrospettiva degli studi cardine su Boceprevir ( SPRINT-2 e RESPOND-2 ), la riduzione del carico virale di oltre 1 log alla settimana 4 è stata il più forte predittore di risposta virologica sostenuta. Tuttavia, con durate di trattamento vicine a un totale di 4 settimane, il tempo per determinare la risposta virologica durante il trattamento dovrà essere 2 o 3 giorni di terapia.

Dato l'orizzonte di sviluppo di terapie per HCV di circa un decennio fa, si può ipotizzare che si sarà in grado di curare la infezione da virus HCV in 4 settimane. Tuttavia, non vi sono dati su ciò che avviene tra il momento in cui il virus diventa non-rintracciabile e quando l'ultimo virus viene eliminato dal corpo. Sono stati osservati 14 pazienti su 14 negativi a SVR4, in un regime di 6 settimane.

Anche se la durata del trattamento per il futuro è ancora in evoluzione, il tasso di risposta virologica sostenuta vicino al 100% sembra avvicinarsi alla realtà entro i prossimi 3 anni, almeno per i pazienti naïve al trattamento.
Tuttavia, i pazienti cirrotici probabilmente rimarranno più difficili da trattare, e, quindi, l'inclusione di una parte sostanziale di pazienti cirrotici in studi di fase III in corso e futuri sarebbe stata fondamentale per valutare la sicurezza e l'efficacia dei nuovi antivirali diretti in pazienti cirrotici. ( Xagena2013 )

Tillmann HL, J Hepatol 2013; 58: 412-414

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